個體特異性腦功能連接提供更精準的神經疾病診斷和評估

發布時間：2018-11-29 11:38:31　來源: 北京賽博爾醫藥科技有限公司

文獻信息：本篇文章2018年發表在Molecular Psychiatry上，研究者的核心問題：找到基于個體水平的大腦功能連接作為生物標志為個體神經疾病分類診斷和評估提供依據。

研究背景

具有足夠敏感性和特異性的基于腦的生物標志物可以追蹤個體水平的特定癥狀，這將有可能從根本上改變精神疾病患者的評估和管理。對于患有神經疾病并處于不同疾病狀態的病人們，他們很難準確地描述自身的癥狀，因此導致了橫向上存在著巨大的個體差異，腦成像（包括結構和功能性MRI）的使用為精神障礙中識別中找到有意義的生物標志物帶來希望，并且目前已經發現越來越多可區分精神疾病類別的宏觀結構，例如，精神障礙(psychotic disorders)的研究發現功能連接異常涉及廣泛的皮層和皮層下腦網絡的異常，以及腦結構的不規則性，如腦室擴大和皮質變薄，其中一些可能隨著持續癥狀的發展而加劇。盡管如此，這些研究結果尚未與一系列區域相互作用相結合，而形成可靠且可重復地跟蹤患者當前的癥狀并且成功應用于個體患者的評估方法。

精神病中的腦異常研究可能因個體患者的功能性大腦區域的繪制缺乏精確度而受到阻礙，到目前為止，大多數影像學研究依賴于在評估個體水平的功能數據時應用群組分析，雖然這些群組水平分析揭示了大腦連接性和臨床特征之間存在的重要關系，但如果癥狀表達與個體之間高度可變的功能網絡相關，我們會錯過一些個體水平的精細的皮層間關聯。但是仍然不清楚基于個體指定區域的連接性分析是否有助于發現針對全腦和/或維度特異性癥狀的穩健生物標志物，為了檢驗這個想法，我們分析了表現不同程度的精神病癥狀的大量個體中的功能連接性，并且使用機器學習的方法來識別跟蹤精神病癥狀主要領域（例如，陽性癥狀，陰性癥狀，躁狂癥）的大腦連接。使用關于精神病綜合征中病理生理學紊亂的潛在性質的單獨維度和分類維度假設來優化估計模型。

材料和方法

被試：158名DSM-IV被診斷為精神分裂癥（schizophrenia, SZ, n = 49）、分裂情感障礙（schizoaffective disorder, SZA, n = 37）或雙相障礙精神病患者（bipolar disorder with psychosis, BP, n = 72），收集他們的功能性MRI數據，(TR= 3000 ms, TE=30 ms, flip angle=85°, 3×3×3mm voxels)，指示被試睜著眼睛躺著，內置攝像頭（ISCAN，120Hz，紅外照明） 監測參與者的行為和覺醒狀態。 在對數據進行質量控制（使用基于切片的信噪比[30]> 100）后，保留來自44名SZ患者，32名SZA患者和55名BP患者的數據用于后續分析。

數據分析:

1.識別個體中的同源功能興趣區(ROI)

首先，使用最近由我們開發和驗證的迭代分割方法在每個被試中繪制了18個大腦皮層網絡。該算法最初由來自1000個健康被試的群組功能網絡圖譜引導，然后在個體中迭代地細化網絡邊界，并且使用聚類算法將個體級皮層網絡分割成離散的“碎片”，最后，將個體被試的離散“碎片”與從1000名被試估計的群體水平圖譜中提取的116個皮質ROI進行匹配。對于每個皮質網絡執行模板匹配過程如下：1）如果個體級“碎片”與圖譜中的單個ROI重疊，則該“碎片”在圖譜中被標記為相同的ROI。2）如果個體級別的“碎片”與網絡中的多個ROI重疊，則“碎片”被拆分為多個較小的“碎片”。具體地，根據這些ROI標記與群組級ROI重疊的頂點，形成幾個較小塊的中心。然后根據腦表面上的距離將原始“碎片”中的剩余頂點分配給最近的ROI。3）如果“碎片”沒有與組級網絡中的任何ROI重疊，那么如果該“碎片”和ROI之間的最短距離在某個閾值之內（最近的ROI中的兩個頂點之間的平均距離），則該“碎片”被分配到最近的ROI；4）否則該“碎片”被標記為“未識別”。

2.癥狀評估策略

計算個體特定ROI之間的靜息態功能連接，得到每個受試者的大的成對連接矩陣，訓練支持向量機用于回歸（SVR）模型，以基于個體化ROI之間的連通性來估計每個患者的癥狀嚴重性分數；使用了交叉驗證的方法（LOOCV）：使用來自N-1個被試的數據來訓練模型，然后將所得模型應用于剩余被試的數據以估計該被試的癥狀嚴重性。

開源代碼

大腦網絡分組，ROI提取和癥狀評估的代碼可以從研究者的網站中下載：http://nmr.mgh.harvard.edu/bid/DownLoad.html

實驗結果

1.個體特異性功能連接跟蹤PANSS(精神分裂癥常用量表)陽性癥狀

我們基于單個被試繪制了18個大腦皮層網絡，然后從這些網絡中提取了116個離散的ROI，這些功能性ROI表明個體之間存在顯著的個體間差異。針對每個人的ROI評估功能連通性來探索大腦—行為之間的關系，其中對PANSS陽性評分的估計貢獻最大的連接主要涉及額頂控制網絡（FPN）、背側注意網絡（ATN）和運動區域（MOT）。

在考慮功能區域分布和頭部運動的個體差異之后，可以通過個體特異性功能連接來預測精神分裂癥患者疾病的陽性癥狀。

圖 a 散點圖說明了通過個體特異性的ROI之間的連接性預測的PANSS陽性評分與76名患有SZ或SZA的患者中實際觀察到的評分之間的相關性（r = 0.50，p = 0.004）

圖 b 116從18個個性化網絡中提取的ROI顯示在如圖所示的圓盤上。繪制了預測PANSS陽性分數的52個連接（前20個連接用暗線表示），18個功能網絡的群組級分析映射顯示在圓盤外周。根據7個規范化的網絡對116個ROI進行顏色編碼：視覺網絡（VIS），感知網絡（MOT），注意網絡（ATN），顯著網絡（SAL），邊緣網路（LMB），額頂控制網絡（FPN）和默認網絡（DN） 。如圖b下方，最具預測性的功能連接區域在大腦皮層表面上呈現，每個連接的預測能力由“權重”表示，并在表面上進行顏色編碼。

圖c 使用群組級網絡模板中定義的ROI執行類似的分析，基于大腦模板的功能連接無法預測這些患者的PANSS陽性評分（r = 0.28，p = 0.09）

2.個體特異性功能連接跟蹤PANSS陰性癥狀

接下來測試了個體特異性腦功能連接是否可以跟蹤具有SZ或SZA的同一組個體中的陰性癥狀水平，對PANSS負分數估計貢獻最大的連接主要涉及FPN和MOT以及SAL網絡。此外，發現導致陰性癥狀評估模型的連接顯示與導致陽性癥狀模型的連接沒有重疊。

被試個體特異性ROI之間的功能連接可以預測76名精神分裂癥或分裂情感障礙患者的PANSS陰性分量表評分。

圖a 散點說明了預測和觀察到的PANSS陰性評分之間的相關性（r = 0.35，p = 0.033）。

圖b 15個預測PANSS陰性評分的連接， 最具預測性連接的功能區域在大腦皮層表面上呈現。

圖c 使用群組級網絡模板中定義的ROI執行類似的分析，基于群組分析的大腦模板的功能連接無法預測這些患者的PANSS陰性評分（r = 0.03，p = 0.403）。

3.腦網絡間連接異常是精神分裂譜系疾病患者陽性和陰性癥狀的主要原因

網絡間連接在預測精神分裂癥譜系疾病患者的陽性和陰性癥狀中起著至關重要的作用。

圖a 根據7個規范化腦網絡對SZ / SZA患者中癥狀嚴重程度評分最具預測性的功能連接進行分組，促成陽性癥狀預測的連接主要是網絡間連接（白色柱狀圖），這些網絡間連接主要涉及FPN，ATN和MOT。

圖b 導致陰性癥狀預測的連接主要涉及FPN和MOT之間的網絡連接，FPN內連接也有助于預測陰性癥狀。

4.癥狀維度的功能連接評估在診斷組中具有更好的表現

雖然大量遺傳的，成像以及神經病理學研究表明SZ，SZA和BP共享在某些方面有共通的病理生理學機制，但仍不清楚類似的連接異常是否會在不同診斷類別的患者中引起類似的臨床表現。為了解決這個問題，通過SVR模型來評估55例患有精神病的BP診斷患者的PANSS陽性和陰性癥狀，與精神分裂患者一樣，個體特異性ROI之間的功能連接性得出雙向患者PANSS陽性分量表評分中度的顯著相關性（r = 0.35，p = 0.048）。然而，與SZ / SZA組中的PANSS陽性估計模型相比，躁狂的PANSS陽性癥狀估計主要由涉及視覺網絡（VIS），默認網絡（DN），FPN和SAL，為了進一步檢驗陽性癥狀是否由兩組（精神分類vs躁狂）中的任何常見關系驅動，我們匯總患者的情感和非情感精神疾病病，然后訓練SVR模型來估計PANSS陽性分數，盡管該分析采用了最大數量的被試，但未發現與觀察到的陽性癥狀水平相關的PANSS陽性評分涉及到的個體特異性大腦連接（r = 0.15，p = 0.187)。

此外，并未發現BP患者的PANSS陰性得分相關的腦功能連接（個體和基于組分析的腦網絡均不能預測）。但可以在精神分裂癥譜系患者中估計PANSS陰性評分(基于個體的ROI)，但包括BP患者的交叉診斷隊列產生的評估結果并不比隨機情況更好（r = 0.20，p = 0.081）

因此，這些觀察結果表明，陽性和陰性癥狀可能由情感和非情感性精神疾病的不同病理生理機制引起，在評估這兩種情況時，必須考慮使用基于大腦連接的測量。

5.個體特異性ROI之間的功能連接預測BP患者的躁狂癥評分

圖a 被試個體特異性ROI之間的功能連接可以預測雙相情感障礙患者的躁狂評分（YMRS）（r = 0.51，p = 0.011）

圖b 可預測PANSS陽性分數的32個連接

圖c 基于組分析大腦模板的功能連接不能預測躁狂癥評分（r = 0.17，p = 0.217）

圖d 預測主要由涉及SAL，VIS，LMB和DN的網絡間連接驅動，FPN內的連接也有助于預測。

總結

在本研究中，我們確定了個體特異性的大腦連接，這些功能區域能夠在精神病性癥狀的幾個主要領域中產生中度到強度的癥狀水平估計。重要的是，如果不考慮大腦皮層功能解剖結構的個體差異，傳統的基于組分析的連接幾乎無法預測這些癥狀，這一方法可以臨床用于精神疾病患者的診斷，預后和治療選擇。

參考文獻（點擊閱讀原文可獲取文章）

Wang, D., Li, M., Wang, M., Schoeppe, F., Ren, J., Chen, H., … Liu, H. (2018). Individual-specific functional connectivity markers track dimensional and categorical features of psychotic illness. Molecular Psychiatry. doi:10.1038/s41380-018-0276-1